科學(xué)家揭示人類基因調(diào)控背后的“語(yǔ)法”

近日，赫爾辛基大學(xué)（University of Helsinki）的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了控制人類細(xì)胞基因調(diào)控的邏輯。將來(lái)，這種新知識(shí)可用于研究癌癥和其他遺傳疾病。基因調(diào)控是控制細(xì)胞內(nèi)基因活性的重要過(guò)程。不正確的基因調(diào)控會(huì)導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生，包括癌癥。

人類基因組的DNA包含編碼蛋白質(zhì)的基因，這些基因反過(guò)來(lái)賦予肌肉細(xì)胞力量和腦細(xì)胞處理信息的能力。DNA還包含基因調(diào)控元件，這些元件決定基因何時(shí)何地表達(dá)，確保肌肉基因在肌肉中表達(dá)，大腦基因在大腦中表達(dá)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員從一組比整個(gè)人類基因組大100倍的DNA序列中測(cè)量了基因調(diào)控活性。研究沒(méi)有使用天然基因組序列，而是將隨機(jī)合成DNA序列引入人類細(xì)胞。然后，允許細(xì)胞本身讀取新的DNA，并讓其突出顯示作為活性調(diào)節(jié)元件起作用的序列。

研究人員使用一種稱為大規(guī)模平行報(bào)告基因分析的技術(shù)制作了他們廣泛的數(shù)據(jù)集，其中可以在一次大規(guī)模分析中同時(shí)研究數(shù)百萬(wàn)個(gè)DNA序列的調(diào)節(jié)活性，然后使用人工智能工具分析數(shù)據(jù)。

基因表達(dá)由與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)（稱為轉(zhuǎn)錄因子）調(diào)節(jié)。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些因子結(jié)合的非常短的DNA序列構(gòu)成了基因表達(dá)的關(guān)鍵原子單位。單個(gè)轉(zhuǎn)錄因子以相加的方式促進(jìn)基因調(diào)控。換句話說(shuō)，每個(gè)因素獨(dú)立地增加監(jiān)管活動(dòng)，而不與其他因素發(fā)生特定的相互作用。此外，轉(zhuǎn)錄因子在基因調(diào)控過(guò)程中可能具有多種平行功能，例如提高基因表達(dá)率或確定轉(zhuǎn)錄開始的基因組位置。

研究人員比較了三種不同的人類細(xì)胞類型：結(jié)腸癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞，以及源自視網(wǎng)膜的正常細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)只有少數(shù)轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞中具有高度活性。此外，無(wú)論細(xì)胞類型如何，大多數(shù)轉(zhuǎn)錄因子活性都是相似的。

結(jié)果表明，人類細(xì)胞中的基因調(diào)控元件可以根據(jù)它們所處的染色質(zhì)環(huán)境分為不同的類型——要么是在DNA密集的封閉染色質(zhì)區(qū)域，要么是在DNA不存在的更開放的染色質(zhì)環(huán)境中，緊緊地包裹在組蛋白周圍。

傳統(tǒng)上，活性調(diào)節(jié)元件被認(rèn)為位于開放的染色質(zhì)區(qū)域內(nèi)，DNA很容易被轉(zhuǎn)錄因子訪問(wèn)。因此，發(fā)現(xiàn)在封閉染色質(zhì)區(qū)域內(nèi)起作用的活性調(diào)節(jié)元件是該研究新觀察結(jié)果之一。

此外，研究人員還確定了依賴于染色質(zhì)的調(diào)控元件。這些元素在基因組中的正常位點(diǎn)具有活性，但如果將它們從原始位置移出并轉(zhuǎn)移到另一個(gè)基因附近，它們的活性就會(huì)大大降低。

題為Sequence determinants of human gene regulatory elements的相關(guān)研究論文發(fā)表在《自然-遺傳學(xué)》上。

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論文原文：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-01009-4

標(biāo)簽： 基因調(diào)控