科學家揭示人類基因調控背后的“語法”

近日，赫爾辛基大學（University of Helsinki）的一個研究小組發現了控制人類細胞基因調控的邏輯。將來，這種新知識可用于研究癌癥和其他遺傳疾病。基因調控是控制細胞內基因活性的重要過程。不正確的基因調控會導致許多疾病的發生，包括癌癥。

人類基因組的DNA包含編碼蛋白質的基因，這些基因反過來賦予肌肉細胞力量和腦細胞處理信息的能力。DNA還包含基因調控元件，這些元件決定基因何時何地表達，確保肌肉基因在肌肉中表達，大腦基因在大腦中表達。

在這項研究中，研究人員從一組比整個人類基因組大100倍的DNA序列中測量了基因調控活性。研究沒有使用天然基因組序列，而是將隨機合成DNA序列引入人類細胞。然后，允許細胞本身讀取新的DNA，并讓其突出顯示作為活性調節元件起作用的序列。

研究人員使用一種稱為大規模平行報告基因分析的技術制作了他們廣泛的數據集，其中可以在一次大規模分析中同時研究數百萬個DNA序列的調節活性，然后使用人工智能工具分析數據。

基因表達由與DNA結合的蛋白質（稱為轉錄因子）調節。研究人員發現，這些因子結合的非常短的DNA序列構成了基因表達的關鍵原子單位。單個轉錄因子以相加的方式促進基因調控。換句話說，每個因素獨立地增加監管活動，而不與其他因素發生特定的相互作用。此外，轉錄因子在基因調控過程中可能具有多種平行功能，例如提高基因表達率或確定轉錄開始的基因組位置。

研究人員比較了三種不同的人類細胞類型：結腸癌細胞、肝癌細胞，以及源自視網膜的正常細胞。他們發現只有少數轉錄因子在細胞中具有高度活性。此外，無論細胞類型如何，大多數轉錄因子活性都是相似的。

結果表明，人類細胞中的基因調控元件可以根據它們所處的染色質環境分為不同的類型——要么是在DNA密集的封閉染色質區域，要么是在DNA不存在的更開放的染色質環境中，緊緊地包裹在組蛋白周圍。

傳統上，活性調節元件被認為位于開放的染色質區域內，DNA很容易被轉錄因子訪問。因此，發現在封閉染色質區域內起作用的活性調節元件是該研究新觀察結果之一。

此外，研究人員還確定了依賴于染色質的調控元件。這些元素在基因組中的正常位點具有活性，但如果將它們從原始位置移出并轉移到另一個基因附近，它們的活性就會大大降低。

題為Sequence determinants of human gene regulatory elements的相關研究論文發表在《自然-遺傳學》上。

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論文原文：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-01009-4

標簽： 基因調控