前瞻者說 | 專訪瑞思普利陳永奇：吸入制劑行業外資為王，本土企業如何搶灘市場、邁向遠方？

呼吸系統疾病是全球及我國的前五大死亡原因，主要發病類型為哮喘及慢性阻塞性肺疾病（COPD）。

據《柳葉刀》發布的中國成人肺部健康研究顯示，我國20歲及以上人群哮喘患病率為4.2%，患者人數達4570萬。慢阻肺患病率更高，我國成人COPD患病總人數近1億人次。然而，我國哮喘患者中有71.2%從未被醫生診斷，只有5.6%的人接受了基本糖皮質激素治療。至于慢阻肺疾病，人們對其知曉率還不足10％，大多數患者根本不知道自己患有慢阻肺。伴隨著未來空氣環境的惡化、人口吸煙率的增高、人口老齡化加深等各種因素的影響，我國哮喘/COPD的發病率將會不斷增加。這帶來我國呼吸系統疾病的巨大負擔，也帶來了巨大的臨床用藥需求。

呼吸道疾病治療的常用給藥方式有吸入、口服、靜脈、透皮等幾種，其中吸入給藥以顯著優勢成為預防和治療哮喘、COPD 等呼吸道疾病的首選。

基于上述共識，吸入制劑在我國呼吸系統用藥的占比得到穩步提升，2020年我國吸入制劑行業市場規模已達到33.4億元。

然而，在中國，阿斯利康、葛蘭素史克、勃林格殷格翰三大外資企業的吸入制劑市占率之和超過90%，憑借吸入制劑技術的高壁壘，中國吸入制劑市場基本被這些外資企業壟斷。

面對國內巨大的用藥需求以及吸入制劑市場現狀，瑞思普利專注于吸入給藥技術及裝置的研發、生產與銷售，決心打破中國吸入制劑技術在肺部給藥領域的研究及產業化的被壟斷局面，推出更廉價且優質的吸入制劑產品，造福我國呼吸系統疾病患者。

本期《前瞻者說》欄目，特別邀請到瑞思普利的董事長：陳永奇博士，他將以前瞻者的身份為我們揭示吸入制劑市場的未來新格局。

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一、國內粉霧劑市場的國產替代空間大，粉霧劑成為未來市場主流

市場上的吸入制劑根據裝置的區別，可以分為定量吸入氣霧劑（MDI）、粉霧劑（DPI）、霧化吸入溶液（NEB）三種。

陳博士說：“如果使用霧化，病人必須要去醫院，給患者帶來諸多不便，而使用氣霧劑則面臨一個協調性的問題。”相比氣霧劑和霧化溶液，粉霧劑具有使用方便、無含氟拋射劑、給藥吸收率高、原料存儲穩定性高等優勢。

目前全球吸入制劑市場中，粉霧劑和氣霧劑合計占比近80%，據陳博士介紹：“粉霧劑的市場最大，占比45%左右。”而在中國，則仍以霧化溶液為主，市場占比超過73%，遠低于國際水平。“我國和國際差距最大的正是在粉霧劑這一塊兒。”

這意味未來國內粉霧劑市場的國產替代空間非常大。另一方面，臨床政策的明朗也在不斷推動國產替代的加速。

2020年12月16日，CDE正式發布《經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則》，進一步規范和指導經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究，提高經口吸入制劑仿制藥物的可及性，在頂層政策監管方面助力國產企業加速仿制藥研發。

一、國內粉霧劑市場的國產替代空間大，粉霧劑成為未來市場主流

一、國內粉霧劑市場的國產替代空間大，粉霧劑成為未來市場主流

市場上的吸入制劑根據裝置的區別，可以分為定量吸入氣霧劑（MDI）、粉霧劑（DPI）、霧化吸入溶液（NEB）三種。

陳博士說：“如果使用霧化，病人必須要去醫院，給患者帶來諸多不便，而使用氣霧劑則面臨一個協調性的問題。”相比氣霧劑和霧化溶液，粉霧劑具有使用方便、無含氟拋射劑、給藥吸收率高、原料存儲穩定性高等優勢。

目前全球吸入制劑市場中，粉霧劑和氣霧劑合計占比近80%，據陳博士介紹：“粉霧劑的市場最大，占比45%左右。”而在中國，則仍以霧化溶液為主，市場占比超過73%，遠低于國際水平。“我國和國際差距最大的正是在粉霧劑這一塊兒。”

這意味未來國內粉霧劑市場的國產替代空間非常大。另一方面，臨床政策的明朗也在不斷推動國產替代的加速。

2020年12月16日，CDE正式發布《經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則》，進一步規范和指導經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究，提高經口吸入制劑仿制藥物的可及性，在頂層政策監管方面助力國產企業加速仿制藥研發。

可以預見的是，吸入制劑行業將迎來爆發期，而瑞思普利正是抓住機遇的先行者。在陳永奇博士的帶領下，其擁有豐富吸入制劑開發經驗的核心團隊，將攻克粉霧劑的多個難點，致力于填補粉霧劑合格高質量仿制藥的空白。

陳博士表示：瑞思普利的首仿產品RSG0101明年可以進入BE的正式備案，預估2023年上市。之后還會有一系列重磅產品誕生。

二、行業壁壘驚人之高，如何擁有硬核實力？

前面談到，目前國內吸入制劑市場仍是外資企業占主導，主要原因在于吸入制劑結合了藥物學、吸入動力學、顆粒動力學、流體力學、表面科學和吸入器設計加工等多種技術，技術壁壘極高，研發難度極大。

陳博士表示：“總的來說有四大壁壘，分別是制劑工藝壁壘、裝置壁壘、臨床壁壘以及監管壁壘。”

從工藝處方方面考慮，原輔料的粒徑、分散狀態、與載體的比例和結合方式以及水分和環境濕度的控制都是影響藥物療效的關鍵因素。

陳博士介紹道：“相比于片劑膠囊，吸入制劑的劑量非常低。片劑膠囊是毫克級的，而吸入制劑是微克級的。因此，在實現劑量均一性一致方面難度頗高。”

“而且，人體有免疫防御機制，大顆粒是無法通過呼吸系統進入到肺部的。我們做藥物的要突破人的這種防御機制，把藥傳輸至呼吸道或肺部，這就要求我們必須把顆粒做到非常細。”根據呼吸道生理結構，為使藥物有效地分布在治療部位，藥物的粒度通常在7μm 以下。

吸入裝置的設計也是研發壁壘之一。吸入制劑本身是一種藥械合一的特殊制劑，對藥械的聯動性要求非常高，裝置的便攜性和可操作性影響著給藥的持續性、準確性和穩定性。

另外，陳博士表示：“在吸入給藥過程中，患者的吸氣速度、吸氣到位程度等都會影響肺部沉積率。”因此臨床應用也是吸入制劑必須考慮的因素，構成了進入吸入制劑行業的壁壘。

在藥物注冊審批階段，各國的考察標準不一。2020年12月，CDE發布的《經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則》要求體外一致性以及體內一致性。陳博士表示：CDE 的要求上總體偏向于美國FDA的高要求。歐盟的要求則相對寬松，要求藥品達到體外一致性或體內一致性即算滿足要求，即使兩者均未通過，通過驗證性臨床亦算滿足要求。

三、科研成果的產業化仍是我國短板，如何破除制約的藩籬？

當今世界，經濟的競爭越來越表現為科學技術的競爭，表現為科技成果轉化為數量、質量以及轉化速度的競爭。然而，科研成果的商業轉化層面，我國仍然與發達國家存在著不小的差距。雖然我國的科技成果十分豐富，高校專利的申請量和授權量均高速增長，但是轉化率最高在30左右%，而發達國家則是60%-70%。

發達國家能促進科技成果高效轉化，一方面是企業與高校建立有長期的相互信任的合作關系，另一方面則是建立有完善的科技成果轉化和產業化咨詢和服務體系。

以美國為例，美國建有科技中介服務機構、技術轉移服務機構等，日本建立有促進專利轉化中心、產業技術綜合研究所等，又例如英國的皇家學會、皇家工程院、研究理事會和大學科技政策研究機構和獨立的科技中介機構等。同時，不少發達國家的政府規定，企業的項目必須尋找大學或者研究機構作為伙伴才能得到資助，反過來，大學或研究機構的項目也需要有企業作為伙伴才能得到支持。因此，正是這樣一種重視產學研結合的資助機制，有效推動了科技成果的產業化。

那么，我國又該如何破除制約科技成果轉化的障礙和藩籬？

借鑒發達國家的經驗并結合本國的實際情況，本文認為：

1. 科技與經濟結合的關鍵點在企業，企業不僅僅是生產和經營主體，更是科技成果轉化的主體。企業需要培養自身與高校和科研機構長期合作的思想，將自身對市場敏感的優勢與高校、科研機構的技術優勢相結合，推動科技成果的轉化并占領市場取得經濟效益。

2. 高校和科研機構的研究人員也需要了解企業的實際需求，主動降低合作門檻，主動與社會資源相配合、相適應，從而建立更加緊密的產學研合作機制。

3. 在尚未建立健全有效的社會化轉化服務體系的情況下，政府需要發揮作用加速科技成果的產業化，建立政策激勵體系、技術轉移體系、技術保護體系、產業化基地體系、金融支持體系等等。在吸入制劑行業，如何縮小與發達國家的差距，陳博士也給出了自己的見解：一方面，政府需要創造良好的政策環境鼓勵企業的創新發展；另一方面，科研人員和企業也應該合作共同克服上述所提到的壁壘。陳博士還強調在科技成果產業化過程中提供資金支持的必要性以及創造濃厚學術氛圍的重要性。

▲2020年12月23日瑞思普利榮獲第三屆粵港澳大灣區生物科技創新企業50強先鋒企業稱號

▲2021年12月15日公布的Venture50“中國最具投資價值企業”50強榜單中，瑞思普利入選“新芽榜50強”

四、高難度仿制藥仍是藍海，仿創結合是必然趨勢，未來屬于創新

中國作為仿制藥大國，5000多家的藥廠，99%都是仿制藥企業; 19萬個藥品批文，95%都是仿制藥。但在“4+7”帶量采購、醫保控費等政策的影響下，仿制藥面臨著產品銷量、價格下滑的壓力，仿制藥行業將迎來優勝劣汰的整合。以前依賴某個終端市場和渠道壁壘而生存的企業會面臨挑戰，而研發能力強、高仿和創新藥儲備豐富的大型企業則大概率能在長期競爭中勝出。

可以預見的是，未來高難度仿制藥仍是藍海領域，仿創結合是必然趨勢。

伴隨著創新藥審批制度的改革；國民對藥品質量的不斷升級而催生出的對高療效創新藥的巨大需求；以及醫保擴容和支付能力的提升；還有資金與人才方面的不斷充實，越來越多的企業投身于創新藥物的研發。

據有關數據顯示，在“重大新藥創制”國家科技重大專項實施的12年里，我國醫藥產業取得了累累碩果，誕生了60多個I類新藥，極大地改變了中國生物制藥的落后局面。

在吸入制劑行業，可以看到越來越多的企業在從仿制為主向仿創結合轉變，從仿制藥向創新藥躍進。

但也不可否認，我國藥企做創新藥的基礎較為薄弱、創新藥的發展歷史較為短暫，與發達國家相比仍存在較大的差距。

目前國內做fast-follow的企業偏多，具備First-in-class模式的藥企寥寥無幾。First-in-class型的創新藥研發難度更大，需要大量基礎研究的支持。這意味我們需要不斷加強基礎研究，不斷開拓新藥研究和產業發展的新方向，同時也意味著需要加大研發投入。近幾年來，我國的創新藥物研發投入占比逐步上升，但總體來看研發投入仍然較低，因此需要加強對藥物研發和各期臨床試驗研究的投入，提高資金使用效率。

然而，創新藥的研發周期往往更長，失敗風險也更大，藥企很難從銀行方面獲得啟動資金，因此這也需要國內創投機制的進一步完善。

此外，藥企創新藥的高風險投資和巨額研發費用，也帶來了與醫療保險有限支付能力之間的矛盾。如何改善創新藥的可及性和可負擔性，如何為創新藥合理定價才能既覆蓋創新藥物的研發投入費用又能激勵不斷創新，這不僅僅是本國所面臨的難題，也是全球不得不應對的挑戰。

談到創新和創新應用，陳博士也欣喜地表示：吸入給藥技術擁有廣泛前景，除了呼吸系統疾病，還可以應用至其他領域，例如神經系統領域。“帕金森疾病患者長期服用左旋多巴金剛丸，會面臨一個關閉期的問題，關閉期期間服藥無藥效。這時候如果配合應用吸入給藥技術，可將藥物遞送到腦部快速起效，解決關閉期的影響。” 也正因為吸入給藥技術所擁有的廣泛應用前景，“未來瑞思普利將進軍未滿足臨床需求的其他疾病領域，不限于神經系統疾病領域。”

標簽： 生物醫藥 吸入試劑 醫療