中國(guó)科學(xué)報(bào)記者 李晨

①人類成熟紅細(xì)胞形態(tài)示意圖。

②光鏡下觀察到的人類紅細(xì)胞終末發(fā)育的前期。

(相關(guān)資料圖)

③光鏡下觀察到的人類紅細(xì)胞終末發(fā)育的晚期。受訪者供圖

作為人體內(nèi)數(shù)量最多的細(xì)胞，紅細(xì)胞發(fā)揮著輸送氧氣和二氧化碳的功能，它穿行在大大小小的血管中，有時(shí)候還必須折疊自己以穿過那些狹小的毛細(xì)血管。這讓紅細(xì)胞“放棄”了自己的細(xì)胞核，在人體內(nèi)滿負(fù)荷工作大約120天。

至今，科學(xué)家還沒有完全了解紅細(xì)胞如何壓縮細(xì)胞核并將其“推”出細(xì)胞之外的全過程。

3月14日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心教授李湘盈課題組在《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》上首次報(bào)道了人類紅細(xì)胞終末分化過程中，異染色質(zhì)的大規(guī)模重構(gòu)可能是染色質(zhì)壓縮的主要貢獻(xiàn)力量，且染色質(zhì)拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域發(fā)生大規(guī)模瓦解，轉(zhuǎn)錄因子GATA1參與到未瓦解的染色質(zhì)拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域的維持過程中。這將為了解和促進(jìn)紅細(xì)胞相關(guān)疾病研究奠定理論基礎(chǔ)。

“脫去細(xì)胞核”的紅細(xì)胞

紅細(xì)胞是人體內(nèi)最活躍的自我更新體系，健康人體每日需更新約20億個(gè)紅細(xì)胞。長(zhǎng)期關(guān)注紅細(xì)胞發(fā)育與相關(guān)疾病研究的李湘盈在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)說，紅細(xì)胞發(fā)育過程的缺陷會(huì)導(dǎo)致貧血或許多紅細(xì)胞再生不良的疾病發(fā)生。

紅細(xì)胞發(fā)育過程可以分為多個(gè)階段。成熟的紅細(xì)胞通常是雙凹圓盤形且沒有細(xì)胞核，因此，在其發(fā)育過程中，前體細(xì)胞需要經(jīng)歷染色質(zhì)壓縮、細(xì)胞核極化等過程，哺乳動(dòng)物的紅細(xì)胞最終還要經(jīng)歷“脫去細(xì)胞核”的關(guān)鍵步驟，以產(chǎn)生沒有細(xì)胞核的紅細(xì)胞。

李湘盈介紹，科學(xué)家早就觀察到紅細(xì)胞在成熟過程中體積變小，伴隨其染色質(zhì)逐漸壓縮，核容量最終減少到原來的1/3。而整個(gè)過程中仍然需要保持血紅蛋白基因等紅細(xì)胞功能相關(guān)基因的表達(dá)?！凹t細(xì)胞發(fā)育中的染色質(zhì)壓縮過程是否有一定的程序性規(guī)律與機(jī)制，以及染色質(zhì)高度壓縮狀態(tài)下如何維持基因表達(dá)，一直是懸而未決的問題?！崩钕嬗f。

早前的研究表明，一些表觀因子能夠調(diào)控這一過程。但是沒有研究在全基因組層面觀察染色質(zhì)壓縮的精細(xì)過程。更為重要的是，也沒有全基因組范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)用于尋找染色質(zhì)壓縮的高頻位點(diǎn)或趨勢(shì)變化的規(guī)律與原理。

染色質(zhì)發(fā)生程序性壓縮

論文第一作者、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后李棟介紹，在染色體結(jié)構(gòu)上有兩種不同類型的染色質(zhì)——異染色質(zhì)和常染色質(zhì)。常染色質(zhì)是指染色體中較為松散、基因較為密集、轉(zhuǎn)錄較為活躍的區(qū)域。異染色質(zhì)則是指染色體中比較致密壓縮的區(qū)域，這些區(qū)域的基因相對(duì)較少，但它們?cè)诩?xì)胞分化過程中發(fā)揮重要作用，幫助確定細(xì)胞的特異性和功能。

而染色質(zhì)拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域是染色質(zhì)內(nèi)一系列區(qū)域的聚集，這些區(qū)域在空間上相鄰且有著共同的調(diào)控機(jī)制。染色質(zhì)拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域可以包含多個(gè)基因及其調(diào)控元件，并在基因調(diào)控中發(fā)揮重要作用。研究表明，染色質(zhì)的空間組織對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)有重要影響，而染色質(zhì)拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域作為一個(gè)基因組的結(jié)構(gòu)特征，可以協(xié)調(diào)并調(diào)節(jié)其中基因的表達(dá)以及相互作用。

“我們的研究發(fā)現(xiàn)，異染色質(zhì)區(qū)域和常染色質(zhì)區(qū)域展示出不同的壓縮特征。作為壓縮過程的主要參與者，異染色質(zhì)區(qū)域形成區(qū)室間的相互作用；而在常染色質(zhì)區(qū)域，伴隨著全局的染色質(zhì)壓縮，染色質(zhì)拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域的部分區(qū)域發(fā)生瓦解，但仍舊有部分區(qū)域保持完整，并發(fā)揮著基因調(diào)控功能?！闭撐牡谝蛔髡?、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生吳帆說。

美國(guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校細(xì)胞與再生生物學(xué)系教授、威斯康星血液癌癥研究所主任Emery Bresnick說，這一結(jié)果令人驚訝——大量（約60%）的染色質(zhì)拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域在整個(gè)染色質(zhì)壓縮過程中被破壞瓦解，但紅系基因群所處的特定結(jié)構(gòu)域卻保持完整直到細(xì)胞分化結(jié)束。紅系基因群所處的特定結(jié)構(gòu)域中包含了活性染色質(zhì)標(biāo)記以及必需的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子GATA1，它們應(yīng)該是這種選擇性的重要決定因素。

李湘盈解釋說，GATA1是紅細(xì)胞發(fā)育中重要的轉(zhuǎn)錄因子，它主要通過結(jié)合啟動(dòng)子及調(diào)節(jié)增強(qiáng)子-啟動(dòng)子相互作用調(diào)控紅細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)，促進(jìn)紅細(xì)胞發(fā)育。

但是GATA1在保持紅細(xì)胞發(fā)育的染色質(zhì)拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域中的功能卻未見報(bào)道。“我們的研究敲除GATA1后，使得這些保持的染色質(zhì)拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域消失了；我們也分離了發(fā)育過程中最終脫出的細(xì)胞核，發(fā)現(xiàn)即使是在已經(jīng)脫出的細(xì)胞核中，染色質(zhì)仍然保持著同脫核前類似的染色質(zhì)拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域?！崩钕嬗f。

為體外造血奠定理論基礎(chǔ)

“李湘盈團(tuán)隊(duì)的研究聚焦于重要發(fā)育機(jī)制——人類紅細(xì)胞發(fā)育染色質(zhì)凝集過程中的染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)改變?！盓mery Bresnick說，此過程涉及壓縮70%~80%的細(xì)胞核體積，同時(shí)在脫核前保持和建立特定的新功能。

李湘盈團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)原代人類紅細(xì)胞分化系統(tǒng)來解決這個(gè)問題，揭示了紅細(xì)胞生成中染色質(zhì)壓縮的基本原則和特征，并且提供了一個(gè)在發(fā)育和疾病中研究染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)改變的強(qiáng)大模型。

“紅細(xì)胞脫核前的染色質(zhì)壓縮以及最終的脫核過程一直是紅細(xì)胞發(fā)育調(diào)控機(jī)制的研究重點(diǎn)，以及提升體外造血效率的關(guān)鍵?！泵绹?guó)紐約血液中心膜生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任安秀麗教授認(rèn)為，這項(xiàng)工作為未來研究紅細(xì)胞終末分化過程中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)控機(jī)制提供了有力的數(shù)據(jù)支撐并奠定了理論基礎(chǔ)。

安秀麗說，在該工作的基礎(chǔ)上明確GATA1維持染色質(zhì)拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)的分子機(jī)制，尋找新的紅細(xì)胞終末分化調(diào)控靶點(diǎn)及提升體外造血特別是脫核效率，將是值得深入探索的重要方向。

“我們接下來想進(jìn)一步研究紅細(xì)胞脫核過程的調(diào)控因子，從而全面了解紅細(xì)胞形成的整個(gè)過程。該項(xiàng)研究將為體外造血或治療紅細(xì)胞再生不良、貧血等疾病提供一些新思路。”李湘盈說。

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