環境中的微生物，例如土壤中的細菌，已經進化出非核糖體肽合成酶(NRPS)，這些酶是氨基酸的構建塊組裝成的肽產物，這些肽產物通常具有非常有效的抗生素活性。當今臨床上使用的許多治療上最重要的抗生素都源自這些NRPS酶（例如青霉素、萬古霉素和達托霉素）。

不幸的是，如今人體內出現了對這些現有抗生素藥物都具有抗性的致命病原體。其中一種解決方案可能是創造具有改進特性的新抗生素，可以規避病原體的耐藥機制。然而，非核糖體肽抗生素的結構非常復雜，通過常規化學方法生產起來既困難又昂貴。

為了解決這個問題，曼徹斯特團隊使用基因編輯來設計NRPS酶，交換識別不同氨基酸構建塊的域，從而產生可以提供新肽產品的新裝配線。這種操縱細菌中關鍵裝配線酶的新方法，這可能為新一代抗生素治療鋪平道路。

重新設計生物合成裝配線，包括非核糖體肽合成酶(NRPS)和相關的巨合成酶，是獲得新抗生素和其他生物活性天然產物的有力途徑。

研究中描述了如何利用CRISPR-Cas9基因編輯來快速設計自然界中復雜的巨型合成酶裝配線，即傳遞脂肽抗生素enduracidin的2.0 MDa NRPS酶。基因編輯用于交換NRPS內的子域，改變底物選擇性，因此10個新的脂肽變體產量良好。

相比之下，試圖使用傳統的同源重組介導的基因敲除和互補方法來設計相同NRPS，結果只得到了微量的新內切酶變體。這項研究除了在enduracidin NRPS內交換子域外，還成功利用了來自不同細菌來源的一系列NRPS酶的子域。     

題為Gene editing enables rapid engineering of complex antibiotic assembly lines的相關研究論文發表在《自然-通訊》上。

前瞻經濟學人APP資訊組

論文原文：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27139-1

標簽： 基因編輯 抗生素